商朝末年，纣王无道，荒废朝政，民不聊生。商朝四大名将之一李靖（元华饰）之妻殷十娘（苑琼丹饰）产子，诞下的竟是一枚肉球。李靖认定这是妖孽降世，挥剑劈开肉球后，里面竟是一个两岁的小孩哪吒（陈浩民饰）。十娘护子心切，将哪吒送往女娲庙抚养。后结识杨戬（钱嘉乐饰）和雷震子（李家声饰），三人初入江湖。杨戬之妹杨莲花（叶璇饰）对哪吒一见钟情。然而纣王终日沉溺美色，宠信苏妲己（温碧霞饰），生灵涂炭。姜子牙率领哪咤、雷震子和杨戬等人，说服文王相助，扶保武王率兵伐纣。在众人的合力之下，共伐无道。
该剧作为《新编百集聊斋》的第一部，是内地第一部演绎人鬼情缘的“鬼片”电视连续剧。《人鬼情缘》以《聊斋志异》中数十著名鬼篇为改编素材，以《聂小倩》为情节主干，鬼戏和武打是本剧的突出特色，鬼界的设计、鬼的造型、鬼的飞来遁去及武打等在该剧中都有独到的创意。而且虽然是“鬼片”，却没有恐怖、迷信色彩，整个故事是在轻松、幽默的喜剧气氛中演绎而成；该剧的动作导演为曾在香港武打剧界摸爬滚打多年并曾做过李连杰替身的张磊，武戏别开生面，不落俗套，再加上电脑特技，武打场面可让人眼前一亮；在文戏的拍摄上，该剧也精益求精，以每一个画面都似电影镜头的精品标准严格要求。
身患绝症，即将不久于人世的穆仰天可以从容的面对身亡，可是他痛苦于将要失去女儿的事实，这是他唯一的牵挂，也是对于已经在天堂的妻子最重要的承诺。有些人天生就是要自己开创事业的，穆仰天就是这种人，他有头脑，具有强烈的责任感以及一个敏感而又善良的心。他的真挚和直接打动了一颗芳心——童云，这是穆仰天决定要相守一生的女人，一切都是那么完美，一见钟情，两情相悦，朝朝暮暮……终于他们有了自己的最完美的作品——女儿穆童……
远离中原的蛇岛上，独龙尊者带着徒弟金世遗（林峰 饰）生活，将毕生绝学传授给他。一天毒龙尊者突然走火入魔而死，临死前吩咐金世遗带着亲笔书函回到中原交给邙山派掌门吕四娘。向来在孤岛长大不懂中原礼节的金世遗衣衫褴褛地踏上中原土地，被误认为是丐帮弟子卷入帮派纷争，出手不凡的他引起了邙山派女弟子谷之华（李彩桦 饰）的注意。而血滴子杀手厉胜男（叶璇 饰）也盯上了金世遗，更对他进行颠倒黑白的教育让他对付正派人士。在前去邙山的途中，金世遗与谷之华渐生情愫，然而厉胜男也对金世遗产生了微妙的女儿之情，这不能出口的爱意与自己特殊的身份令她喜怒无常，金世遗捉摸不透。随着门派纷争进一步扩大，金世遗与厉胜男、谷之华这两位绝代女子也经历了感情涤荡。
